港大突破性發(fā)現(xiàn)：BRD9蛋白為根治艾滋病潛伏難題提供新希望

在全球范圍內(nèi)，人類免疫力缺乏病毒（HIV-1）感染仍是重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，感染者超過(guò)四千萬(wàn)人。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）能控制病毒復(fù)制，但潛伏在免疫細(xì)胞中的病毒庫(kù)難以清除，導(dǎo)致感染者需終身治療且無(wú)法根治。香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院（港大醫(yī)學(xué)院）的最新研究帶來(lái)曙光：團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種特定基因蛋白轉(zhuǎn)錄因子BRD9可有效激活并殺滅潛伏病毒，為艾滋病治愈策略開(kāi)辟新路徑。該研究已發(fā)表于權(quán)威期刊《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS），并獲多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。以下基于研究?jī)?nèi)容及權(quán)威搜索結(jié)果，結(jié)構(gòu)化解析這一突破。

一、艾滋病治療的核心挑戰(zhàn)：潛伏病毒庫(kù)的頑固性

艾滋?。ˋIDS）由HIV病毒引起，其中HIV-1型病毒變異性最高、傳播力最強(qiáng)，是全球主要病原體。盡管過(guò)去40多年治療技術(shù)不斷進(jìn)步，但潛伏病毒庫(kù)——特別是整合在靜止記憶型CD4+ T細(xì)胞中的病毒——成為根治瓶頸。這些細(xì)胞壽命長(zhǎng)、復(fù)制率低，能逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別，導(dǎo)致即使接受ART治療，病毒仍可“反彈”。2024年香港特區(qū)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)?shù)毓步荧@365宗HIV感染新病例，年齡跨度為14至89歲，突顯疫情持續(xù)威脅。港大艾滋病研究所陳志偉教授指出：“潛伏病毒無(wú)法清除是根治的最大障礙，許多感染者雖控制病情卻無(wú)法康復(fù)?！边@一挑戰(zhàn)促使科學(xué)界探索“先激活后殺滅”（Shock & Kill）策略，即利用潛伏逆轉(zhuǎn)劑（LRA）激活病毒后，結(jié)合ART清除感染細(xì)胞。

二、BRD9的發(fā)現(xiàn)：激活潛伏病毒的關(guān)鍵靶點(diǎn)

港大醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)性篩選，首次將BRD9蛋白確立為HIV-1潛伏調(diào)控的核心因子。研究從表觀遺傳化合物庫(kù)中測(cè)試280種候選物質(zhì)，最終鎖定BRD9特異性抑制劑I-BRD9作為高效LRA。具體機(jī)制包括：
- 競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控病毒基因表達(dá)：BRD9與HIV-1的Tat蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合病毒啟動(dòng)子區(qū)域（LTR），影響病毒激活狀態(tài)。Tat蛋白是病毒復(fù)制的關(guān)鍵調(diào)控因子，BRD9通過(guò)干擾其結(jié)合，抑制病毒潛伏。
- 下游靶點(diǎn)協(xié)同作用：研究通過(guò)CUT&RUN DNA測(cè)序技術(shù)，識(shí)別BRD9下游靶點(diǎn)如ATAD2和MTHFD2基因，這些基因參與調(diào)控組蛋白修飾，進(jìn)一步維持潛伏狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)顯示，抑制BRD9能顯著激活潛伏在T細(xì)胞內(nèi)的HIV-1病毒，包括從ART治療感染者提取的外周血單核細(xì)胞（PBMC）。

這一發(fā)現(xiàn)不僅深化對(duì)潛伏機(jī)制的理解，更突破現(xiàn)有LRA藥物的局限。當(dāng)前LRA雖能激活部分病毒，但無(wú)法完全清除潛伏庫(kù)；BRD9抑制劑通過(guò)靶向宿主因子（非病毒本身），提供更精準(zhǔn)的調(diào)控路徑。

三、聯(lián)合療法的突破性潛力：協(xié)同效應(yīng)提升激活效果

研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了BRD9抑制劑在聯(lián)合療法中的顯著優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)表明：
- 與BRD4抑制劑協(xié)同：BRD9抑制劑與已知LRA藥物JQ-1（靶向BRD4蛋白）聯(lián)用，產(chǎn)生強(qiáng)效協(xié)同效應(yīng)。BRD4已被證實(shí)抑制HIV-1表達(dá)，而雙重抑制可將潛伏病毒激活率提升至新高度。
- 臨床應(yīng)用前景：在細(xì)胞模型和原代T細(xì)胞中，BRD9降解劑（如VZ185）與其他LRA聯(lián)用，能高效激活病毒并促進(jìn)清除。這為開(kāi)發(fā)“精準(zhǔn)組合療法”奠定基礎(chǔ)，未來(lái)有望通過(guò)藥物組合實(shí)現(xiàn)病毒庫(kù)的徹底消滅。

陳志偉教授強(qiáng)調(diào)：“BRD9的發(fā)現(xiàn)為‘先激活后殺滅’策略注入新思路，未來(lái)通過(guò)針對(duì)性療法，可大幅提高治療成功率?！毖芯窟€引用其他權(quán)威成果，如復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)RYBP蛋白的潛伏調(diào)控研究，突顯多靶點(diǎn)聯(lián)用的必要性。

四、研究團(tuán)隊(duì)與方法：跨學(xué)科合作與嚴(yán)謹(jǐn)驗(yàn)證

此項(xiàng)突破由港大醫(yī)學(xué)院朱軒教授與陳志偉教授共同領(lǐng)導(dǎo)，團(tuán)隊(duì)包括陸子逸博士等成員，并獲得袁國(guó)勇教授等專家支持。研究方法注重多維度驗(yàn)證：
- 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/strong>：使用HIV-1潛伏細(xì)胞系（如ACH2和J-Lat T細(xì)胞）及患者來(lái)源的PBMC，模擬真實(shí)感染環(huán)境。
- 技術(shù)手段：結(jié)合CRISPR/Cas9基因編輯、RNA干擾敲低BRD9表達(dá)，以及ChIP-qPCR等分子技術(shù)，確保數(shù)據(jù)可靠性。
- 權(quán)威發(fā)表：成果發(fā)表于PNAS（影響因子9.4），并獲國(guó)際同行引用，如朱軒教授團(tuán)隊(duì)在冠狀病毒和免疫治療領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)（H指數(shù)60，論文引用超35,000次）。